一文读懂 黑色素瘤的（新）来进行治疗

荷兰临床核查研究工作所的 van Zeijl 近来对脑瘤的（一新）主要用途疗法完成了管理系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

东欧每年有数万人死于脑瘤，其发得病亲率仍逐年激增，目前 IIa-c 期和 III 期得病人的 5 年求生存亲率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期得病人的 1 年求生存亲率为 35～62%。对于 I-IIIb 期得病人，移植手术仍是疗法的基础，但确实简简化术式，仅仅采用移植手术都并不需要必要性增加求生存亲率，必须借助主要用途疗法目的。

管理系统靶向疗法和抗病毒疗法已被断定适当，研究工作者检索了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可切掉脑瘤的特别 II/III 期的测试，以检验（一新）主要用途疗法对避险脑瘤的。

主要用途疗法

主要用途疗法的的测试主要集中在移出淋巴 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生存亲率 ≤ 50% 的 III 期术后的得病人，部分的测试针对避险 II 期得病人或 IV 期得病人。疗法方式有数简化疗、抗病毒疗法、外用得病毒、制剂、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 酶诱导剂（简述上图 1）。

上图 1 脑瘤管理系统疗法的工业发展

1． 简化疗

尽管简化学反应当亲率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出性脑瘤的规格疗法建议书，中位求生存为 5.6～11 翌年。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待必要性研究工作。

2． 抗病毒疗法

抗病毒疗法是通过酪氨酸得病人抗病毒管理系统、减慢抗病毒应当答来对外用结核病，应当用无疑更佳。由于脑瘤是抗病毒原性最强的结核病之一，近数十年该领域研究工作广泛， 1995 年外用得病毒 a（IFNa）被审批用作主要用途疗法，2011 年开始抗病毒检查点酶诱导剂逐渐兴起，这些抗病毒疗法有更高的简化学反应当亲率、很短的无得病求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 外用得病毒

IFNa 疗法更早脑瘤的功效并未给予断定，FDA 审批 IFNa 用作主要用途疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机解读 试验（RCT），该试验揭示高低剂量 IFNa 并不需要顺延无复发求生存（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对较小（n = 280）且研究工作揭示药剂致癌很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能断定 IFNa 能顺延远期无移出求生存（DMFS）和 OS。

该药剂共存非议的另一个原因就是其更为严重的致癌效用更为严重下降了得病人的求生存准确性。未来研究工作应当致力于识别前提透过作 IFN 疗法的亚组人群，以避免无获益人群放弃不必要的疗法。目前挖掘出聚乙二醇（IFN-a-2b）确实能顺延 IIb/III-N1 期和呼吸道型得病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在完成或已未完成的避险脑瘤主要用途疗法的 III 期的测试

1NCT01502696有系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b解读检视性研究工作往北OS, RFS, QoL, 致癌平衡突起态R未完成等待时间20202NCT01274338有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹外用肿瘤

解读1年高低剂量重组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡突起态

C

未完成等待时间

2018

3

NCT00636168

有系统

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹外用肿瘤

解读

疗效

往北

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡突起态

F

未完成等待时间

2015

4

NCT02506153

有系统

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母外用肿瘤

解读

1 年高低剂量重组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 致癌

平衡突起态

R

未完成等待时间

2020

5NCT02362594有系统

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母外用肿瘤

解读

疗效

往北

OS, RFS

平衡突起态

R

未完成等待时间

2023

6

NCT02388906

有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹外用肿瘤和疗效匹配纳武外用肿瘤

解读

1 年纳武外用肿瘤和疗效匹配伊匹外用肿瘤

往北

OS, RFS

平衡突起态

C

未完成等待时间

2019

7

NCT01667419

有系统

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

解读

疗效

往北

OS, RFS, QoL, 安全性

平衡突起态

C

未完成等待时间

2020

8

NCT01682083

有系统

III

样本量

852

处理方式

1 年将近其中心尼或曲美替尼

解读

疗效

往北

OS, RFS, 安全性

平衡突起态

C

未完成等待时间

2018

注记

R-招揽，C-关闭，F-未完成，PEG-聚乙二醇简化，IFN-外用得病毒，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存疗法

2) 制剂

脑瘤制剂可诱导持续性的抗病毒简化学反应当以阻止移出。脑瘤细胞内传将近多种相同的特别外用原，最理想的制剂是能包含所有特别外用原供外用原递呈细胞内（APC）识别并诱导前提的抗病毒应当答。早期外用原异质性和诱导的抗得病毒相对较弱，此时制剂有可能更好地发挥效用。

透过自肝细胞内导致的制剂是典型的个体简化疗法，但制备这些制剂耗时更长，这给同种都是制剂的应当用留下了空间。既往的测试揭示目前的同种都是制剂的欠佳，有些甚至有可能有害，而自体制剂无疑更佳，2014 年 Wilgenhof 等透过自体树突突起细胞内（DC）疗法 III/IV 期术后得病人，6.4 年中位随访期天后有 1/3 得病人无得病求生存且超过 50% 的得病人存活。

3) 外用 CTLA-4 外用体

细胞内致癌 T 细胞内特别外用原 4（CTLA-4）是抗病毒检查点特异性酶诱导剂，CTLA-4 相辅相成 APC 能诱导 T 细胞内功能，进而削弱得病人自身的抗病毒简化学反应当。伊匹外用肿瘤可以切断 CTLA-4 效用，增进 T 细胞内酪氨酸和增殖。临床中医师需要轻视伊匹外用肿瘤的类药物，最类似的不顺简化学反应当有数呕吐、胆管癌、荷尔蒙管理系统副简化学反应当（如脑下垂体机能减退、甲突起腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲倦。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均揭示伊匹外用肿瘤显著增加 III-IV 期得病人中位 OS，28.5% 的得病人得病症给予了控制。因此东欧药品该委员会（EMA）于 2011 年审批伊匹外用肿瘤用作 III 和 IV 期不宜切掉脑瘤得病人的疗法。目前有数项的测试仍在完成，以研究工作相同低剂量伊匹外用肿瘤针对相同有系统得病人的。

4) 外用 PD-1 外用体

简而言之死亡细胞-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内表面的 T 细胞内共诱导特异性。短时间的组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 相辅相成后并不需要诱导主因的抗病毒应当答，维持抗病毒耐受。脑瘤细胞内传将近 PD-L1 并不需要诱导 T 细胞内酪氨酸和增殖，外用 PD-1 外用体并不需要切断这一效用。

相比伊匹外用肿瘤，外用 PD-1 外用体的类药物较不及愈演愈烈但致癌更为，主要的类药物有数呕吐、胆管癌、癌症甚至肝衰竭、荷尔蒙得病症、肾炎、心肌减退以及肿胀、瘙痒症等皮揣致癌简化学反应当。

2015 年 EMA 审批外用 PD-1 外用体纳武外用肿瘤和帕母外用肿瘤用作疗法不宜切掉的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 审批联合应当用纳武外用肿瘤和伊匹外用肿瘤疗法更早脑瘤。研究工作断定纳武外用肿瘤显著增加 BRAF 野生型得病人的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项特别的测试比较外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体用作可切掉更早脑瘤得病人的，目前试验仍在完成。

5) BRAF 和 MEK 酶诱导剂

约 50% 的脑瘤得病人共存 BRAF 变异，变异与日照有关。酪氨酸的苏氨酸激酶 BRAF 通过酪氨酸丝裂原酪氨酸细胞激酶（MAPK）通路在细胞内增殖中发挥重要效用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

研究工作揭示 BRAF 酶诱导剂威罗菲尼和将近其中心尼并不需要诱导 III-IV 期 BRAF 变异的得病人导致强烈的应当答，但 6～8 翌年后得病人会出现得病毒性和得病症实质性，这种得病毒性部分是由于 BRAF 再酪氨酸或 MEK 变异（简述上图 2）。

联合应当用 BRAF 酶诱导剂和 MEK 酶诱导剂并不需要顺延 PFS 和 OS，增加简化学反应当亲率。类似的药剂副简化学反应当有数关节痛、疲倦、脱发、舒服和呕吐，BRAF 酶诱导剂还能诱导揣损害，如肿胀、光敏、主因角简化，甚至皮揣。

上图 2 BRAF 酶诱导剂愈演愈烈得病毒性的定律

一新主要用途疗法

一新主要用途疗法不仅能缓解单一的预后，还能增加移植手术切掉亲率和全局控制亲率，其并不需要通过追踪简化学反应当和术后得病理完成检验，对一新主要用途疗法不应当答的得病人可以换用更最合适的处理方式。避险脑瘤的一新主要用途疗法还处在早期阶段，以抗病毒疗法为主，有数外用得病毒、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 酶诱导剂、T-VEC，特别的测试仍在完成中。

（T-VEC 是一种溶瘤得病毒，2016 年被审批用作疗法更早脑瘤。T-VEC 并不需要在细胞内中遗传物质并刺激这些细胞内导致粒细胞内-巨噬细胞内集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（一新）主要用途疗法在更早脑瘤的更佳引致了广泛的注目，大家都在翘首期许 III 期的测试的验证结果，鉴于前期试验检视到的不顺事件更为严重影响得病人生活准确性，在注目 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存准确性的检验。

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编辑： 汪宇慧